進中原。北伐中釋出告北方官民的文告，文告中提出“驅逐胡虜，恢復中華，立綱陳紀，救濟斯民”的綱領，以此感召北方人民起來反元。明皇順應時代潮流，憑藉其雄才大略、遠見卓識對北伐又作出了精心部署，提出先取山東，撤除蒙古汗國的屏障；進兵河南，切斷它的羽翼，奪取潼關，佔據它的門檻；然後進兵大都，這時蒙古勢孤援絕，不戰而取之；再派兵西進，山西、陝北、關中、甘肅可以席捲而下。北伐大軍按計而行。

徐達率兵先取山東，再西進，攻下汴粱，然後揮師潼關。明皇到汴梁坐鎮指揮。明洪武元年（1368年），於南京稱帝，國號大明，年號洪武。

洪武元年（1368）七月，各路大軍沿運河直達天津，二十七日進佔通州。蒙酋妥歡貼睦爾率酋妃、酋子和酋臣，開健德門逃出大都，經居庸關逃奔上都。八月二日，明軍進入大都，蒙古至此北遷，蒙古在南方的統治結束，明朝取得了在長城以內地區的統治權。

明皇在位三十一年，推翻了元朝對中國的統治，建立了全國統一的封建政權——明朝。

明皇入伍後，因為作戰勇敢，而且機智靈活、粗通文墨，很快得到郭子興的賞識，於是郭子興就把明皇調到帥府當差，任命為親兵九夫長。明皇精明能幹，處事得當，打仗時身先士卒，獲得的戰利品全部都上交郭子興元帥，得了賞賜，又說功勞是大家的，就把賞賜分給大家。不久，明皇在部隊中的好名聲傳播開來。郭子興也把他視作心腹知己，有重要事情總是和他商量。當時郭子興有一養女，是其至交馬公的女兒。馬公死後，他最小的女兒便由郭子興收養。此時，郭子興見明皇是個人才，對自己的事業將會有很大的幫助。於是便把21歲的養女馬氏嫁給了他，從此軍中改稱他為明公子。

當時，在濠州城中，紅巾軍有五個元帥。郭子興一派，孫德崖與其他三個元帥一派，兩派之間矛盾重重。這年九月，徐州紅巾軍主將芝麻李被元軍殺害，其部將彭大和趙均用率兵到了濠州，彭大與郭子興交好，而孫德崖等人則拉攏趙均用。在孫德崖的鼓動挑撥下，趙均用綁架了郭子興，並將郭子興弄到孫家毒打一頓，準備殺掉郭子興。明皇聞訊後，在彭大的支援下，率兵救回了郭子興。從此，兩派結怨更深了。

明皇見濠州城諸將爭權奪利，矛盾重重，決心依靠自己的力量，開創新局面。至正十三年（公元1353年）六月中旬，明皇回鄉募兵，少年時的夥伴徐達、周德興、郭英等和同村鄰鄉的熟人聽說明皇做了紅巾軍的頭目，紛紛前來投效。於是很快就募兵七百多人，回到濠州，郭子興十分高興，就提升明皇做了鎮撫。

這年冬天，彭大的兒子彭旱住自稱魯淮王，趙均用自稱永義王，而郭子興等仍是元帥。明皇見這些人半年沒出濠州城，於是他從自己招募的新兵中挑選了心腹徐達、湯和等二十四人離開濠州，南略定遠。在南略定遠途中，明皇先招撫了張家堡驢牌寨民兵三千人，後又招降了豁鼻子秦把頭的八百人。統率著這支隊伍，明皇向東進發，乘夜攻破定遠橫澗山的元軍營地，元帥繆大亨投降。明皇從降軍中挑選了精壯漢人二萬人編入了自己的隊伍，並南下滁州（今安徽省滁州市）。

在南下滁州途中，定遠名人李善長到軍門求見。李善長和明皇一見如故，李善長以漢高祖劉邦為例勸說：只要效法劉邦知人善任，不亂殺人，很快便可平定天下。明皇認為很有道理，於是留李善長做了幕府的書記，並囑咐李善長好好協調將領間的關係，共創大業。

明皇很快攻下了滁州，其親侄兒文正、姐夫李貞帶著外甥保兒（後來取名文忠）前來投靠。從他們口中，明皇得知二哥、三哥、姐姐都去世了，不免傷心。其時還有定遠孤兒沐英，甚是可憐，於是，明皇就將這三個孩子收作養子，改姓朱。後來，明皇又收養