於廬江舒縣的世家大族。周瑜的堂祖父周景和堂叔周忠，都曾擔任過太尉這樣的高官要職。他的父親周異，則曾任洛陽令一職。周瑜本人則身材魁梧，相貌英俊瀟灑，心懷大志。

初平元年（190 年），孫堅起兵討伐董卓的時候，周瑜他們一家人都還住在壽春。那個時候，孫堅的長子，也就是後來威震江東的孫策，已經開始展露頭角，在江淮河漢之間頗有名望。周瑜仰慕孫策的名聲，特地前往拜訪，並勸說孫策帶著母親和弟弟一起搬到廬江郡的舒縣去住。孫策考慮之後接受了周瑜的建議。周瑜不僅讓出了自家路南的一座大宅院給孫家居住，而且親自登上廳堂拜見了孫策的母親，從此兩家結下深厚的情誼。

興平二年（195 年），周瑜前往丹楊郡（治所在宛陵，今安徽省宣城市）探望擔任太守的叔父周尚。恰好在這個時候，孫策率領軍隊進入歷陽（今安徽和縣西北），即將要向東渡過長江。孫策知道周瑜就在附近，於是寫信給他。周瑜收到信後立刻率兵迎接孫策，並且給予了他大力的支援。孫策見到周瑜後非常高興，激動地說道：“我得到了周郎你，事情就一定能成功！”於是周瑜跟隨孫策率先攻克了橫江（現今位於安徽和縣東南長江北岸）和當利（現今安徽和縣東，當利水入江處）。緊接著，他們率領軍隊渡過長江，向秣陵（如今的南京江寧秣陵關）發起攻擊，併成功擊敗了笮融與薛禮。隨後，他們又相繼攻佔了湖孰（現在的南京江寧湖熟鎮）、江乘等地，最終進駐曲阿（現今的江蘇丹陽），迫使劉繇出逃。這時，孫策所帶領的部隊規模已經擴張至數萬人之多。孫策對周瑜說道：“憑藉這支隊伍去奪取吳郡、會稽郡，平復山越地區，已然綽綽有餘，你先返回丹陽駐守吧。”就這樣，周瑜率領部下回到了丹陽。