周瑜率部回到丹陽後沒過多久，袁術派遣他的堂弟袁胤取代周尚擔任丹陽太守一職，而周瑜則伴隨周尚前往壽春（現今的安徽壽縣）。袁術察覺到周瑜具備非凡才能，意欲將其招致麾下，讓他成為自己的將領。然而，周瑜洞察出袁術終究難成大器，因此僅請求出任居巢縣長，試圖藉此機會迴歸江東，袁術應允了周瑜的這一請求。

周瑜在做居巢縣長認識了魯肅，認為他非同尋常，就主動與他相交，兩人建立了如同春秋時公孫僑和季札那樣牢不可破的朋友關係。

建平六年，周瑜和魯肅一同返回吳郡（現今江蘇蘇州）。孫策聽聞周瑜歸來的訊息後，親自出門迎接，並授予周瑜建威中郎將一職，調撥了兩千名士兵以及五十匹戰馬供其指揮。除此之外，孫策還賜予周瑜一支鼓吹樂隊，為他建造了府邸，賞賜之豐厚，無人可與之相比。孫策在釋出的命令中表示：“周公瑾英姿颯爽，才華出眾，與我自幼相識，情同手足。當初在丹陽時，他帶領兵馬，籌備船隻糧草援助我，助我成就大業，如今論功行賞，這些賞賜遠遠無法報答他對我的幫助啊！”此時的周瑜年僅二十四歲，吳郡之人都稱他為周郎。

由於廬江郡一帶的人民向來欽佩周瑜的恩德和誠信，因此孫策讓他鎮守牛渚，後來又兼任春谷縣長。

建平七年，孫策決心攻打荊州，於是任命周瑜為中護軍，併兼任江夏（今湖北新州西）太守一職，讓他跟隨自己一同出征。到了十二月的時候，孫策帶領著周瑜等將領成功地攻破了皖城，俘虜了袁術和劉勳的家眷以及他們手下的男女親屬，這其中就有喬公的兩個女兒，她們都長得傾國傾城，美若天仙。孫策娶了大喬，周瑜則迎娶了小喬。孫策笑著對周瑜說道：“喬公的女兒們，雖然經歷過戰亂流離的苦難，但能夠得到我們兩個人做她們的夫婿，也算是非常幸運了。”之後，他們繼續進攻尋陽，打敗了劉勳。第二年年初，他們討伐江夏，隨後又回師平定豫章（今江西南昌）、廬陵（今江西吉安）等地。最後，周瑜被留下鎮守巴丘。

建平八年，孫策不幸遭遇刺殺，年僅26歲便離世了。他在臨終前將國家大事託付給了孫權。當時孫權接手統治時年紀還很小，僅僅只擁有會稽、吳郡、丹陽、豫章、廬陵這幾個郡，一些偏遠險要的地方還沒有完全歸附，而天下的英雄豪傑也分散在各個州郡，並沒有和孫氏建立起那種君主和臣子之間相互依賴的關係。張昭和周瑜等這些人覺得孫權可以帶領他們一起成就偉大的事業，於是就全心全意地侍奉他。

周瑜從外地率領軍隊來參加孫策的葬禮，之後便留在了吳郡孫權身邊擔任中護軍，同時與長史張昭一同掌管軍政大事。那個時候，孫權還只是個將軍，所以賓客們的禮節都比較簡單，只有周瑜用對待君主的禮節來表示自己對孫權的支援。

有一次，周瑜對魯肅說：“以前馬援回覆光武帝的時候曾說過，‘在這個世界上，不僅僅是君主選擇臣子，臣子也同樣需要選擇君主’。如今我們的主公孫權親近信任賢良之人、智慧之士，接納奇人異才，我聽說古代哲人的神秘論證，接承天命替代劉氏的人，一定會從東南興起，透過推算曆數並觀察形勢，最終會建立起帝王的基業，這與天命相符，而且也正好就在東南。現在就是有見識有志向的人歸附英傑的好時機。而我剛好明白這個道理啊！”周瑜於是向孫權推薦魯肅，說他胸懷韜略，腹隱機謀，是一個難得的人才，可以作為輔佐之臣。他還建議孫權應該多方蒐羅像魯肅這樣的人才，以成就大業，不能讓他們流散外地。

呂布在官渡打敗袁紹之後，曾下書責令孫權送人質到長安。孫權接到書信後，感到十分棘手，於是召集眾臣商議對策。

群臣意見不一，莫衷一是。張昭、秦松等重臣猶豫不決，無法做出決定。孫權內心也並不想送人質，但面對